Las variantes del SARS-CoV-2 que reducen la eficacia de las banderillas contra la el bichito-19 - La Ciencia de la Mula Francis
El interés mediático por las nuevas variantes del cobi19 (británica, sudafricana, brasileña, etc.) ha puesto en cuestión las banderillas de ARN mensajero (mRNA-1273 de Moderna y BNT162b2 de Pfizer-BioNTech). ¿Protegen contra la infección por estas variantes? Los expertos esperan que así sea y los primeros estudios
in vitro así lo confirman. Por desgracia, esta protección se reduce para algunas de estas variantes; se reduce más para la sudafricana, algo menos para la brasileña y mucho menos para la británica; eso sí, sin realizar ensayos clínicos no es posible cuantificar dicha reducción con rigor. Por fortuna, modificar el ARNm de las banderillas para recuperar la eficacia ante las nuevas variantes es fácil y rápido (sin necesidad de nuevos ensayos clínicos sobre seguridad y dosis). ¿Cuándo modificarán los fabricantes sus banderillas? Nadie lo sabe, pero seguro que lo harán durante este año, quizás combinando versiones de sus banderillas para más de una variante. Aún así, recuerda, las banderillas actuales siguen siendo eficaces y es necesario banderillarse cuando a uno le toque el turno.
Por ahora solo se han publicado
preprints en bioRxiv que aún no han superado la revisión por pares (auguro que lo harán pronto). Me gustaría destacar un estudio
in vitro de la capacidad de los anticuerpos monoclonales para neutralizar a la variante sudafricana (501Y.V2, B.1.351, o 20H/501Y.V2), caracterizada por las tres mutaciones E484K, N501Y, y K417N en el RBD de la proteína S, y por las cuatro mutaciones L18F, D80A, D215G, y R246I, y la deleción Δ242-244 en el NTD de la proteína S. Todas ellas implican una reducción en el área superficial de la espícula accesible a los anticuerpos inducidos por la banderilla, que está diseñado en base al genoma de referencia del cobi19 cuando se secuenció en Wuhan, China; incluso hay anticuerpos que acaban siendo incapaces de unirse a la espícula.
Otro estudio destacable usa criomicroscopia electrónica para estudiar la capacidad neutralizante de los anticuerpos monoclonares producidos por las banderillas de Moderna y Pfizer-BioNTech contra las variantes con las mutaciones más populares: E484K, N501Y, y K417N (en el RBD de la proteína S). Se ha observado que 14 de los 17 anticuerpos más potentes tienen una actividad reducida contra dichas mutaciones, en especial en la cepa sudafricana que presenta estas tres mutaciones. Como resultado la eficacia de estas banderillas es menor para las variantes con una o varias de estas mutaciones (recuerda que aún no hay ensayos clínicos que lo confirmen, solo ensayos
in vitro).
En España no debemos preocuparnos mucho por estos estudios, pues la variante con mayor impacto potencial en nuestro país es la británica y para ella la reducción de la eficacia de las banderillas actuales es pequeña. Sin embargo, cuanto más se retrase el momento en el que alcancemos la inmunidad de grupo gracias a la banderillación, más impacto negativo tendrán estas variantes. Ahora mismo lo más importante es acelerar la banderillación y garantizar que se cumpla el objetivo de banderillar al menos al 70 % de los españoles para septiembre de 2021. Los dos artículos que cito son Constantinos Kurt Wibmer, Frances Ayres, …, Penny L Moore, «SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African el bichito-19 donor plasma,» bioRxiv preprint (19 Jan 2021), doi:
SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African el bichito-19 donor plasma (recomiendo leer “expert reaction to preprint reporting that the South African SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 escapes neutralisation by el bichito-19 donor plasma,” 20 Jan 202120 Jan 2021), y Zijun Wang, Fabian Schmidt, …, Michel C. Nussenzweig, «mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants,» bioRxiv preprint (19 Jan 2021), doi:
mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants.
BioRxiv
SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African el bichito-19 donor plasma.
Los anticuerpos monoclonales contra la espícula del SARS-CoV-2 inducidos por las banderillas se clasifican en cuatro clases, según la región de la espícula en las que se encuentran sus epítopos. Los de clases 1 y 2 bloquean la unión entre el receptor humano ACE2 y el RBD de la espícula (recuerda que el RBD es el dominio de unión al receptor y que el receptor ACE2 es la enzima convertidora de angiotensina 2); los de clase 1 solo lo logran para la conformación «arriba» de la espícula, mientras los de clase lo hacen en ambas conformaciones, tanto «arriba» como «abajo». Los anticuerpos de clases 3 y 4 son incapaces de bloquear la unión hACE2–RBD, pero dificultan la fusión de membranas entre el cobi19 y la célula hospedadora; los de clase 4 se unen a su epítopo solo en la conformación «arriba» y los de clase 3 en ambas conformaciones. La figura que abre esta entrada muestra a la izquierda la unión a hACE2 de dos anticuerpos, CV30 de clase 1 y C104 de clase 2, y a la derecha la unión de un anticuerpo 4A8 de clase 3 al NTD de la proteína S (recuerda que el NTD es el dominio terminal N, es decir, el inicio del dominio S1 de la proteína S).
El artículo de Wibmer et al. muestra que los anticuerpos de clase 1 solo pueden acceder a entre un 60 % y un 100 % de los residuos (aminoácidos) de su epítopo original en la cadena entre K417 y E484 para las variantes mutadas con N417 y K484; además, tres potentes anticuerpos (CA1, CB6 y CC12.1) ni siquiera logran unirse al RBD de la espícula mutada. Los anticuerpos de clase 2 solo pueden acceder a entre un 75 % y un 100 % de los residuos de su epítopo cuando el residuo E484 pasa a ser K484. Estos resultados implican una reducción de la eficacia de las banderillas contra las variantes sudafricana y brasileña, pero no contra la variante británica (que carece de estas dos mutaciones).
Wibmer et al. también han estudiado el efecto de la deleción Δ242-244 (característica de la variante sudafricana) sobre un anticuerpo de clase 3; el potente anticuerpo 4A8 solo puede explorar el 47 % del área del NTD de su epítopo original. Además, se ha estudiado la capacidad de neutralización del plasma policlonal (suero) de pacientes con la el bichito-19 original (linaje con D614G del SARS-CoV-2) contra la variante sudafricana (501Y.V2); casi la mitad (21 de 44, es decir, un 48 %) no mostraban actividad neutralizante detectable y solo tres (un 7 %) mostraban una neutralización potente (ID50 >400). A los interesados en más detalles les recomiendo consultar el artículo original (
10.1101/2021.01.18.427166).
BioRxiv
mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants.
El artículo de Wang et al. estudia los anticuerpos monoclonales (mAbs) extraídos del plasma sanguíneo de 20 voluntarios (8 mujeres) ya medicados con dos dosis, 14 con Moderna y 6 con Pfizer-BioNTech. Utiliza la criomicroscopia electrónica para estimar la afinidad entre estos anticuerpos y el RBD de la espícula. Su énfasis se centra en las variantes con las tres mutaciones más populares en el RBD: E484K, N501Y y K417N. Recuerda que en España la variante más relevante es la variante británica (B.1.1.7, o VOC-202012/01, 20I/501Y.V1), que tiene la mutación N501Y, pero carece de las mutaciones K417N y E484K; las variantes sudafricana (B.1.351, o 501.V2, o 20H/501Y.V2) y brasileña/japonesa (B.1.1.248, o P.1, o 20J/501Y.V3) tienen las tres mutaciones E484K, N501Y y K417N.
BioRxiv
mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants.
Me ha gustado especialmente este artículo porque muestra espectaculares imágenes de la unión de los anticuerpos con el RBD de la espícula. En la parte de arriba de estas figuras aparece la espícula completa unida a dos copias del anticuerpo y en la parte de abajo se detalla la unión del RBD (en gris) al anticuerpo (en tonalidad); además, se destaca la posición de las mutaciones más relevantes en tonalidad rojo (así se puede ver su impacto sobre la unión).
BioRxiv
mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants.
Wang et al. han confirmado la capacidad de neutralización de los anticuerpos (IgG, IgM e IgA) inducidos por la banderilla entre 3 y 14 semanas tras la segunda dosis contra el cobi19 original; más aún, no hay diferencias significativas entre la actividad neutralizante de las banderillas de Moderna y Pfizer-BioNTech. Se presentan resultados para su actividad neutralizante contra cuatro variantes, con mutaciones N501Y, K417N, E484K y la combinación de las tres. Como se observa en la figura hay una clara reducción de la eficiencia de la banderilla, sobre todo para las variantes con las mutaciones E484K y N501Y (algo menos para esta última). El resultado está de acuerdo con el del otro artículo, apoyando la idea de que las banderillas tienen una eficacia reducida para la variante sudafricana, algo menos reducida para la brasileña, y mucho menos reducida para la británica. En mi opinión son buenas noticias para España donde se espera que el impacto mayor de las nuevas variantes provenga de la británica.
Esta figura de Trevor Bedford
@trvrb usa los datos del artículo de Wibmer et al. para facilitar la comparación con los resultados de Wang et al. Cada línea corresponde al suero de uno de los 44 pacientes del estudio, mostrándose sus títulos (concentración) de anticuerpos neutralizantes para el bichito original (Wildtype) y la variante sudafricana (501Y.V2).
La mediana de la reducción es un factor de 8, aunque hay individuos que no muestran ninguna reducción y otros que alcanzan hasta un factor 64. Nos comenta Bedford que un factor de 8 es el umbral que se usa para actualizar una banderilla contra la gripe. Si estudios independientes confirman reducciones tan grandes en la capacidad neutralizante, será necesario actualizar las banderillas cada cierto tiempo (como se hace anualmente con la banderilla de la gripe).
En resumen, lo que debes recordar tras leer esta pieza es que las banderillas son efectivas para las nuevas variantes, aunque con un porcentaje menor de eficacia; el 95 % que mostraron los ensayos clínicos de fase 3 implica un porcentaje menor de efectividad para el cobi19 original y aún menor para las variantes en circulación cuya proporción está creciendo. Todavía no se ha publicado una cuantificación rigurosa de la pérdida de efectividad debida a estas variantes. Sin lugar a dudas hay que realizar un trazado de la evolución de las variantes, una asignatura aún pendiente en España, pues quizás en un futuro no muy lejano haya que modificar el ARNm que vehiculan las banderillas para garantizar una alta efectividad.
