Etapas en el desarrollo y las pruebas de banderillas
En Estados Unidos, el desarrollo y las pruebas de las banderillas siguen un conjunto estandarizado de pasos. Las primeras etapas son de naturaleza exploratoria. La regulación y la supervisión aumentan en lo que la banderilla candidata avanza en el proceso.
Primeros pasos: Estudios de laboratorio y en animales
Etapa de exploración
Esta etapa involucra la investigación básica de laboratorio, y a menudo dura de 2 a 4 años. Los científicos académicos y gubernamentales con financiamiento federal identifican antígenos naturales o sintéticos que podrían ayudar a prevenir o tratar una enfermedad. Estos antígenos podrían incluir partículas parecidas a bichito, bichito o bacterias debilitados, toxinas bacterianas debilitadas u otras sustancias derivadas de patógenos.
Etapa preclínica
Los estudios preclínicos usan sistemas de cultivos de tejidos o cultivos de células y pruebas en animales, que pueden ser ratones o monos, para evaluar la seguridad de la banderilla candidata y su capacidad imunógena, o capacidad de provocar una respuesta inmunológica. Estos estudios les dan una idea a los investigadores sobre las respuestas celulares que podrían esperar en los humanos, también podrían sugerir una dosis inicial segura para la siguiente fase de la investigación, así como un método seguro para aplicar la banderilla.
Los investigadores pueden adaptar la banderilla candidata durante la fase preclínica para tratar de hacerla más eficaz. También pueden realizar estudios de exposición con los animales, lo cual significa que se banderilla a los animales y luego se trata de infectarlos con el patógeno objetivo; este tipo de estudios nunca se realizan en humanos.
Muchas banderillas candidatas no van más allá de esta etapa, ya que no pueden generar la respuesta inmunológica deseada. A menudo, las etapas preclínicas duran de 1 a 2 años, y por lo general involucran a investigadores de la industria privada.
Solicitud de IND
Un patrocinador, que por lo general es una compañía privada, envía una solicitud para investigar un medicamento nuevo (IND, por sus siglas en inglés) a la Administración de drojas y Alimentos de EE.UU., donde refiere los procesos de fabricación y prueba, resume los informes del laboratorio y describe el estudio propuesto. Una junta de revisión institucional, que representa a la institución donde se llevará a cabo el ensayo clínico, debe aprobar el protocolo clínico. Finalmente, la FDA tiene 30 días para aprobar la solicitud.
Una vez que se ha aprobado la solicitud IND, la banderilla se somete a tres fases de pruebas.
Siguientes pasos: Estudios clínicos con humanos
Fase I de los ensayos con la banderilla
Este primer intento por evaluar la banderilla candidata en humanos involucra a un pequeño grupo de adultos, de entre 20 a 80 por lo general. Si la banderilla está dirigida a los niños, los investigadores harán pruebas primero en adultos, y poco a poco reducirán la edad de los sujetos de prueba hasta llegar al objetivo. Los ensayos de fase I pueden ser no ciegos (conocidos también como estudios abiertos, pues los investigadores, y tal vez los sujetos de prueba, saben si se usa una banderilla o un placebo).
Las metas de las pruebas de fase I son evaluar la seguridad de la banderilla candidata y determinar el tipo y el alcance de la respuesta inmunológica que provoca la banderilla. Un ensayo prometedor de fase I avanzará a la siguiente etapa.
Fase II de los ensayos con la banderilla
Un grupo más grande de varios cientos de personas participa en las pruebas de fase II. Algunas de las personas pueden pertenecer a grupos en riesgo de contraer la enfermedad; los ensayos son aleatorios y bien controlados, e incluyen a un grupo de placebo.
Las metas de las pruebas de fase II son estudiar la banderilla candidata en cuanto a su seguridad, capacidad imunógena, dosis propuestas, programa de vacunación y método de aplicación.
Fase III de los ensayos con la banderilla
Las banderillas candidatas que tienen éxito en la fase II avanzan a ensayos más grandes, que involucran de miles a decenas de miles de personas. Las pruebas de fase III son aleatorias y doble ciego, e involucran la banderilla experimental que se prueba contra un placebo (el placebo puede ser una solución salina, una banderilla para otra enfermedad o alguna otra sustancia).
Una meta de la fase III es evaluar la seguridad de la banderilla en un grupo grande de personas. Algunos efectos secundarios poco usuales podrían no ser evidentes en grupos más pequeños de personas que formaron parte de las fases anteriores; por ejemplo, suponga que un suceso adverso, relacionado con una banderilla candidata, pudiera ocurrir en 1 de cada 10,000 personas, para detectar una diferencia significativa de un suceso de baja frecuencia, el ensayo tendría que haber incluido 60,000 sujetos, la mitad de ellos en el control, o en el grupo sin banderilla (Plotkin SA et al.
Vaccines, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008).
La eficacia de la banderilla también se prueba, lo cual puede incluir los siguientes factores: 1) ¿La banderilla candidata previene la enfermedad? 2) ¿Previene la infección por el patógeno? 3) ¿Conduce a la producción de anticuerpos u otros tipos de respuestas inmunológicas relacionadas con el patógeno?
Siguientes pasos: Aprobación y autorización oficial
Después de que un ensayo de fase III resulta exitoso, el creador de la banderilla enviará a la FDA una solicitud de autorización oficial para productos biológicos. Posteriormente, la FDA inspeccionará la fábrica donde se producirá la banderilla y aprobará el etiquetado de la misma.
Después de emitir la autorización oficial, la FDA vigilará la producción de la banderilla, incluyendo las instalaciones de inspección, y revisará las pruebas que hace el fabricante a lotes de banderillas en cuanto a capacidad para obtener el efecto deseado, seguridad y pureza. La FDA tiene el derecho de realizar sus propias pruebas a las banderillas de los fabricantes.
Vigilancia posterior una vez emitida la autorización oficial
Diversos sistemas vigilan las banderillas después de haber sido aprobadas. Entre ellos se incluyen los ensayos de la fase IV, el Sistema de Información sobre Eventos Adversos a una banderilla
(Vaccine Adverse Event Reporting System) y el Enlace de Datos sobre la Seguridad de las banderillas
(Vaccine Safety Datalink).
Fase IV de los ensayos
Los ensayos de la fase IV son estudios opcionales que pueden realizar las compañías de medicamentos después de que se lanza una banderilla. El fabricante puede seguir realizando pruebas a la banderilla en cuanto a seguridad, eficacia y otros posibles usos.
VAERS
En 1990, los CDC y la FDA establecieron el
Sistema de Información sobre Eventos Adversos a una banderilla (VAERS, por sus siglas en inglés). El objetivo de VAERS, de acuerdo con los CDC, es “detectar posibles señales de reacciones adversas relacionadas con las banderillas” (en este caso, una señal es una prueba que indique una posible reacción adversa observable a través de los datos recopilados). Cada año se notifican aproximadamente 30,000 sucesos a VAERS. Entre un 10 y un 15% de estas notificaciones describen reacciones médicas graves que terminan en: hospitalización, enfermedades que ponen en peligro la vida, discapacidad o muerte.
VAERS es un sistema de notificación voluntaria, cualquier padre, proveedor de cuidado médico o amigo del paciente que sospeche una relación existente entre una banderilla y una reacción adversa, puede hace una notificación a VAERS. Posteriormente, los CDC investigan el suceso y tratan de descubrir si la reacción adversa fue realmente ocasionada por la banderilla.
Los CDC declaran que dan seguimiento a los datos del VAERS para:
- Detectar reacciones adversas que sean nuevas, inusuales o raras
- Vigilar el aumento en reacciones adversas conocidas
- Identificar posibles factores de riesgo para el paciente en tipos particulares de reacciones adversas
- Identificar lotes de banderillas cuando aumenten las cifras o los tipos de reacciones adversas notificadas
- Evaluar la seguridad de banderillas cuya autorización oficial se otorgó recientemente
No todas las posibles reacciones adversas notificadas a VAERS son
provocadas por una banderilla; los dos incidentes podrían estar relacionados únicamente por el tiempo, y es probable que no todas las reacciones adversas que sean resultado de una banderilla se informen a VAERS. Los CDC declaran que muchas reacciones adversas, como la inflamación en el sitio de la inyección, no se notifican. De acuerdo con los CDC, las reacciones adversas graves “probablemente tienen más probabilidades de notificarse que las leves, en especial cuando ocurren poco después de la vacunación, aunque tal vez sean coincidencias y se relacionen con otras causas”.
VAERS ha identificado con éxito diversas reacciones adversas raras relacionadas con la vacunación. Entre ellas se encuentran:
- Un problema intestinal después de que se introdujo la primera banderilla para el rotavirus en 1999
- Enfermedades neurológicas y gastrointestinales relacionadas con la banderilla contra la fiebre amarilla
Además, de acuerdo con Plotkin et al., VAERS identificó la necesidad de investigar más a fondo la relación de la MMR con un trastorno de coagulación de la sangre, encefalopatía después de la MMR, y un síncope después de la vacunación (Plotkin SA et al.
Vaccines, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008).
Enlace de Datos sobre la Seguridad de las banderillas
En 1990, los CDC establecieron este sistema, el Enlace de Datos (VSD, por sus siglas en inglés) es una recopilación de bases de datos enlazadas que contienen información de grupos médicos grandes. Las bases de datos enlazadas permiten que los funcionarios recopilen datos sobre vacunación entre las poblaciones que atendieron los grupos médicos. Los investigadores pueden tener acceso a los datos si proponen estudios a los CDC, y estos otorgan la aprobación.
El VSD presenta algunas dificultades; por ejemplo, la base de datos incluye a pocos niños sin vacunar; los grupos médicos que suministran información al VSD podrían tener poblaciones de pacientes que no representen a poblaciones grandes en general; además, los datos no provienen de ensayos aleatorios, controlados y ciegos, sino de la práctica médica real. Por lo tanto, podría ser difícil controlar y evaluar los datos.
El Análisis Rápido de Ciclo (RCA, por sus siglas en inglés) es un programa de VSD que inició en 2005 y vigila datos en tiempo real para comparar tasas de reacciones adversas en personas recién vacunadas con tasas en personas no vacunadas; el sistema se utiliza principalmente para dar seguimiento a nuevas banderillas. Entre las nuevas banderillas que tienen seguimiento en el Análisis Rápido del Ciclo se encuentran la banderilla meningocócica conjugada, la banderilla contra el rotavirus, la
banderilla MMRV, la banderilla Tdap y la banderilla HPV. Posteriormente se estudian más a fondo las posibles relaciones entre reacciones adversas y la vacunación.
En conclusión
Las banderillas se desarrollan, prueban y regulan de manera muy similar a otros medicamentos. En general, las banderillas cuentan con pruebas más meticulosas que los medicamentos porque, por lo general, es mayor la cantidad de humanos en los ensayos clínicos de las banderillas. Además, el seguimiento de las banderillas, después de que se otorga la autorización oficial, se examina minuciosamente por los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) y la FDA.