Consideraciones generales
El Ministerio de Sanidad ha elaborado un
protocolo para el manejo y tratamiento de los pacientes con infección por SARS-CoV-2 que se actualiza permanentemente. Este documento complementa este protocolo y actualiza los medicamentos disponibles para la infección por SARS-CoV-2.
Algunos de los tratamientos disponibles son moléculas de nuevo desarrollo y otras son usos nuevos de medicamentos ya autorizados en otras indicaciones. De todo ello se genera constantemente una gran cantidad de información que va siendo analizada conforme está disponible para las agencias. Además, es necesario actualizar e informar de la forma en la que se puede acceder a los medicamentos disponibles. Es por ello que este documento está sometido a actualizaciones conforme se disponga de mejores evidencias científicas, según la evolución de la epidemia y según la evolución de los stocks de medicamentos disponibles.
Respecto a la información que recoge este documento, es importante tener en cuenta que:
- Aunque existen numerosos ensayos clínicos en marcha, no existe por el momento evidencia procedente de ensayos clínicos controlados que permitan recomendar un tratamiento específico para SARS-CoV-2.
- La Agencia está monitorizando de manera continua con los expertos de las agencias europeas, la EMA y otras agencias fuera de la UE todos los datos relativos al uso de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la infección respiratoria por SARS-CoV-2.
- Hasta la fecha, solo hay datos parciales, preliminares, a veces únicamente in vitro o incluso contradictorios, sobre la eficacia de uno u otro producto por lo que, en la medida de lo posible, debe priorizarse la posibilidad de realizar estudios clínicos que, al tiempo que ofrecen una alternativa de tratamiento plausible, generen conocimiento útil.
- La Agencia anima a canalizar el uso de estos medicamentos, sobre los que no hay datos, a través de estudios clínicos que permitan generar conocimiento. Para ello se pone a la disposición de investigadores y promotores a través de la dirección de correo electrónico innov_spain@aemps.es, ascina@aemps.es o aecaem@aemps.es.
- Los ensayos clínicos autorizados en España se pueden consultar en el Registro Español de estudios clínicos (REec). La Agencia publicará también el listado de estudios observacionales que han sido clasificados como estudios posautorización promovidos por administraciones sanitarias.
Estrategias terapéuticas potenciales
A continuación, se recogen aquellos tratamientos que se han venido utilizando en alguna de las estrategias terapéuticas puestas en marcha en relación a la infección respiratoria por SARS-CoV-2. La intención del documento es aportar información a los profesionales sobre algunas particularidades de estos tratamientos y no debe ser considerada en ningún caso como una recomendación de uso o priorización de uso por parte de la Agencia.
La Agencia recomienda a los profesionales sanitarios que consulten las
fichas técnicas de los medicamentos que estén autorizados en lo relativo a las recomendaciones de dosis, advertencias y precauciones, posibles reacciones adversas e interacciones. En su mayor parte la posología que se está utilizando en pacientes con SARS-CoV-2 es la misma que la recomendada en (alguna/todas) las indicaciones autorizadas para esos medicamentos. Con respecto a las
interacciones, se puede obtener en información adicional:
Como medida de precaución, se aconseja revisar la medicación de los pacientes evitando aquellos medicamentos que no se consideren necesarios en estos momentos, especialmente los que puedan producir reacciones adversas del aparato respiratorio o presenten interacciones con medicamentos para el tratamiento de la infección SARS-CoV-2.
La AEMPS, en colaboración con los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia, está realizando una revisión semanal de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas que se reciben relacionadas con los tratamientos que se están utilizando para el SARS-CoV-2 e informará puntualmente de cualquier nueva información que pueda ser de utilidad para el manejo de los pacientes. En este sentido, se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de farmacovigilancia correspondiente o a través del formulario electrónico disponible en
www.notificaram.es
Remdesivir
Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
Cloroquina/Hidroxicloroquina
Tocilizumab (TCZ)
Sarilumab
Ruxolitinib (RXT)
Siltuximab (STX)
Interferón Beta-1B (IFNb)
(no disponible para pacientes fuera de sus indicaciones autorizadas)
Interferón Alfa-2B
(no disponible para pacientes fuera de sus indicaciones autorizadas)
Otros Tratamientos en investigación para los cuales no existe ningún tipo de evidencia por el momento
Los medicamentos que se comentan a continuación tienen aún menos evidencia que los anteriores por lo que no se recomienda su uso salvo en el contexto de ensayos clínicos. Algunos de ellos se comentan exclusivamente para resaltar la ausencia de datos incluso en modelos pre-clínicos. En estos momentos, su eficacia y seguridad se está evaluando en distintos ensayos clínicos.
Anakinra. (IL-1Ra) es un antagonista recombinante del receptor de IL-1 con una vida media muy corta, de 4 a 6 horas, que requiere una inyección subcutánea diaria de una dosis de 100 mg. También reduce los niveles de otras citoquinas proinflamatorias (incluidas IL-6 e IL-18) y de reactantes de fase aguda como PCR y ferritina. Por lo tanto, ha sido utilizado en el control de los síndromes autoinflamatorios y en pacientes con Síndrome de Activación Macrofágica (SAM). Los datos de un ensayo controlado aleatorizado fase 3 de bloqueo de IL-1 con Anakinra en sepsis con características de SAM, mostraron una mejoría significativa en la tasa de supervivencia a 28 días (65.4% Anakinra vs. 35.3% placebo), con HR de desenlace mortal de 0.28 (0.11–0.71, p = 0.0071), sin eventos adversos aumentados, con lo que Anakinra podría tener un potencial uso para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar producido por SARS-CoV2 sin que esto se haya demostrado en ensayos clínicos hasta la fecha.
APN01. Es un análogo de la enzima convertidora de angiotensina 2 de naturaleza recombinante humana (rhACE2) que está estudiándose para el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio agudo y la hipertensión arterial pulmonar. Algunas referencias indican que hay evidencia preliminar procedente de un ensayo clínico en China en pacientes con infección grave por SARS-CoV-2. Sin embargo, el estado del estudio indica que está suspendido (Clinical Trials.gov – NCT04287686) y no se dispone de la información original.
Baricitinib. Baricitinib es un inhibidor de JaK1 / Jak2 actualmente comercializado para el tratamiento de otras enfermedades. Por su mecanismo de acción, podría reducir la tormenta de liberación de citocinas inflamatorias al inhibir la vía jak1 / jak2. Estas dos quinasas que inician la transducción de señal iniciada por la unión de la IL-6 a su receptor y también están implicadas en la transducción de la señal de otras citoquinas tanto proinflamatorias (IFN e IFN) así como citoquinas antiinflamatorias (IL-10). Podrá por tanto tener un potencial papel para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar. Baricitinib, además podría reducir la endocitosis viral mediada por el receptor al inhibir la cinasa AAK1. Sin embargo, estas conclusiones se basan en datos preclínicos y por tanto es necesario generar evidencias en el contexto de ensayos clínicos.
Colchicina. La colchicina es un antiinflamatorio autorizado para el tratamiento de ataques agudos de gota y de la gota crónica, profilaxis de ataques agudos por inicio del tratamiento con movilizadores del ácido úrico y enfermedad periódica (fiebre mediterránea familiar). Los mecanismos antiinflamatorios de la colchicina incluyen la inhibición de la polimerización de microtubulos, del inflamasoma y de la liberación de citoquinas, en particular IL-1β y la IL-6. Este mecanismo de acción apoyaría la hipótesis de que la administración de colchicina podría evitar la progresión de la respuesta inflamatoria asociada a la enfermedad el bichito-19 y mejorar la evolución clínica. Sin embargo, no existe ningún dato clínico ni se ha demostrado su eficacia en ningún ensayo clínico hasta la fecha.
Darunavir/cobicistat. Es una combinación a dosis fija de un inhibidor de la proteasa del VIH con un potenciador farmacocinético desprovisto de actividad antiviral. Está indicado en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. La evidencia
in vitro1 indica que se necesitarían concentraciones muy superiores a las que se obtienen tras la administración de las dosis recomendadas para el tratamiento de la infección por VIH-1. Se está probando en un EC en China (NCT04252274). La AEMPS considera que no hay razones para su uso fuera de ensayos clínicos.
Eculizumab. Los datos publicados hasta la fecha apoyan la hipótesis de que la activación del complemento juega un papel clave en el daño inducido por el bichito. La inhibición del complemento, específicamente en el nodo terminal a través de la inhibición de C5, podría controlar los procesos inflamatorios que dan lugar al síndrome de distrés respiratorio agudo que produce el bichito. En esta hipótesis se apoyaría un potencial papel de eculizumab para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar grave y, en última instancia, mejorar la probabilidad de supervivencia. Sin embargo, estas conclusiones se basan en datos preclínicos.
Favipiravir. Es un inhibidor de la polimerasa viral, autorizado en Japón para el tratamiento de la gripe y que se utilizó para el tratamiento de pacientes con infección causada por el bichito del Ébola. En un ensayo clínico abierto2 que incluyó dos brazos de tratamiento en pacientes con SARS-CoV-2 (favipiravir y lopinavir/ritonavir), el brazo de favipiravir mostró mejores resultados que el brazo de referencia en términos de progresión de la enfermedad y en valores de aclaramiento viral.
Imatinib. El imatinib es un agente antitumoral oral que inhibe la actividad de algunas tirosín kinasas. Además de la actividad antitumoral, ha mostrado propiedades antivirales que juegan un papel inhibidor
in vitro en las primeras etapas de la infección contra SARS-CoV (79%) y MERS-CoV (50%), filogenéticamente relacionados con el SARS-CoV2. Imatinib también se ha relacionado con la reducción de la inflamación y la mejora de la barrera endotelial, disfunción y edema pulmonar observados en la sepsis y en la lesión pulmonar aguda. Por último, se ha observado una importante reducción de la liberación de IL-6 y otras citoquinas proinflamatorias en los linfomonocitos de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica tratados con imatinib.
Ivermectina. La ivermectina es un antiparasitario que ha mostrado actividad
in vitro frente a un amplio rango de bichito, entre los que se encuentra el VIH-1 debido a su capacidad para inhibir la integración y replicación viral al inhibir la interacción entre la proteína integrasa y la importina IMPα/β1, responsable de la importación nuclear; también tiene actividad frente al bichito West Nile, encefalitis equina venezolona y bichito influenzae. Recientemente se ha publicado un trabajo que muestra actividad
in vitro (en cultivo celular) frente al SARS-COV2, reduciendo la carga viral en las primeras 48 horas de su administración3. Es necesario realizar más estudios preclínicos y ensayos clínicos que garanticen que las dosis necesarias para inhibir la replicación viral en humanos son seguras. En este sentido, un ensayo clínico de fase II sobre la efectividad de ivermectina en el tratamiento de la infección por Dengue, mostró que con una dosis única oral reducía los niveles de la proteína NS1 viral en suero y que era bien tolerado. Sin embargo, esta reducción no se trasladó en cambios en la viremia ni beneficio clínico en los pacientes tratados.
Tofacitinib. Tofacitinib es una un inhibidor selectivo de la familia de las JaK actualmente comercializado para el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriatica, y colitis ulcerosa. Tofacitinib inhibe la señalización de diversas citoquinas pro-inflamatorias a nivel intra-celular. Consecuentemente, la acción de tofacitinib a nivel de múltiples checkpoints podría resultar en la inhibición de la diferenciación de linfocitos Th17 y Th1 con un papel relevante en la producción de citoquinas en la infección con coronavirus4. Sin embargo, estas conclusiones se basan en datos preclínicos y por tanto es necesario generar evidencias en el contexto de ensayos clínicos.
REGN3048 and REGN 3051 (Regeneron). Es una combinación de dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína espicular de superficie presente en los cobi19. Se encuentran en fase de investigación frente al síndrome respiratorio de Oriente Medio causado por el bichito MERS-CoV. No se dispone de datos en este momento que avalen su uso frente a SARS-CoV-2, ni hay constancia de que haya ensayos clínicos en marcha.
Vafidemstad. Vafidemstat es un inhibidor de la enzima epigenética Lisina Demethylase-1 (LSD1) específica que se está desarrollando actualmente para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Vafidemstat tiene varias propiedades inmunomoduladoras que pueden ser de interés en el manejo del SDRA relacionado con el bichito-19. Por el momento sólo se disponen de datos preclínicos en modelos de infección por otros bichito donde muestran una a disminución de la respuesta a la inflamación (reducción de la expresión de IFNγ, IL-17, IL-2, IL-6, IL-1b y varias quimiocinas) por tanto podría tener un potencial uso en la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, no existe ningún dato clínico ni se ha demostrado su eficacia en ningún ensayo clínico hasta la fecha.
Umifenovir. Es un inhibidor de la fusión de la membrana del bichito de la gripe comercializado en China. El titular está evaluando arbidol en ensayos clínicos como monoterapia y en combinaciones que incluyen Lopinavir/Ritonavir, carrimicina y clorhidrato de bromhexina. En
Clinical Trials.gov hay cinco ensayos que incluyen arbidol tanto en monoterapia (NCT04260594) como en combinación (NCT04252885, NCT04273763, NCT04261907, NCT04286503).
1 Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2. Disponible en:
Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2 | Johnson & Johnson
2 Qingxian Cai et al. Experimental Treatment with Favipiravir for el bichito-19: An Open-Label Control Study. Engineering 6 (2020). Disponible en:
Redirecting
3 Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A., Wagstaff, K.M., The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, Antiviral Research. Disponible en:
Redirecting
4 Mahallawi W H. et al. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. Cytokine. 2018 Apr; 104: 8–13.