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mas datos del sida volador, proteínas del bichito que interfieren en la respuesta inmune
El SARS-CoV-2 desactiva componentes clave del sistema de defensa de las células humanas
Los investigadores detallan cómo las proteínas virales interactúan con el ARN del huésped para interrumpir la capacidad de la célula para luchar contra la infección.
Las proteínas virales codificadas por el SARS-CoV-2 interrumpen los componentes críticos de la maquinaria molecular de las células humanas y desactivan las respuestas a la infección, según un estudio publicado el 8 de octubre en Cell . Investigadores en los EE. UU. Describen cómo las proteínas virales específicas se unen a los ARN humanos involucrados en el empalme de ARN, la traducción de proteínas y el tráfico de proteínas, y al hacerlo, suprimen la coordinación de la célula huésped de una defensa antiviral clave conocida como respuesta al interferón tipo I.
El estudio ofrece una posible explicación mecanicista de las respuestas inmunes debilitadas observadas en algunos pacientes con el bichito-19, dice Benjamin Terrier, inmunólogo del Hospital Cochin en París que no participó en el trabajo. Los investigadores "están demostrando claramente cómo el bichito puede afectar la producción de proteínas involucradas en [esta defensa]".
En la respuesta al interferón tipo I, una célula que ha detectado material genético extraño en su citoplasma inicia la producción y secreción de interferones, proteínas de señalización que continúan desencadenando la expresión de cientos de genes antivirales.
Los estudios de Terrier y otros han informado que los pacientes con el bichito-19 grave a menudo muestran una gran reducción en la producción de interferón, lo que sugiere que el éxito del bichito podría estar relacionado en algunos casos con la capacidad de alterar esta defensa celular.
El biólogo de Caltech Mitchell Guttman, junto con Dev Majumdar de la Facultad de Medicina Larner de la Universidad de Vermont y sus colegas, descubrieron cómo el SARS-CoV-2 podría estar haciendo esto mientras estudiaba las interacciones entre las 27 proteínas conocidas del bichito y el ARN humano in vitro.
Los investigadores habían insertado los genes de cada una de las proteínas del SARS-CoV-2 en diferentes conjuntos de células humanas, de modo que cada célula produciría solo una proteína viral. Luego, el equipo extrajo esas proteínas junto con los ARN a los que se habían unido y estudió las interacciones entre las moléculas.
Los investigadores encontraron que 10 de las proteínas del bichito estaban unidas a ARN involucrados en procesos celulares críticos como el empalme de ARN, la traducción de proteínas y el transporte de proteínas. Para sorpresa del equipo, dice Guttman, hasta cuatro proteínas unidas específicamente a ARN estructurales no codificantes que componen la maquinaria celular a cargo de coordinar esos procesos.
La proteína viral NSP16, por ejemplo, se unió a una secuencia de ARN del huésped en el espliceosoma de una manera que hizo que el complejo no pudiera reconocer las transcripciones de ARN, y mucho menos empalmarlas adecuadamente. NSP1 se unió al ribosoma en una posición que hacía imposible la entrada de ARNm, esencialmente "poniendo un tapón" en la estructura de traducción de proteínas, dice Guttman. Y NSP8 y NSP9 se unieron e interfirieron con la partícula de reconocimiento de señales, una estructura que ayuda a transportar proteínas recién traducidas alrededor de la célula.
Con base en estos resultados, el equipo predijo que la infección con SARS-CoV-2 reduciría drásticamente el empalme, la traducción y el transporte de proteínas en las células humanas y, en consecuencia, suprimiría la respuesta al interferón, que se basa en impulsar estos tres procesos. De hecho, las células epiteliales pulmonares infectadas con el bichito mostraron precisamente eso, informan los investigadores en su artículo.
Christian Münch, un biólogo celular de la Universidad Goethe de Frankfurt que no participó en el trabajo, elogia la descripción completa del estudio de los mecanismos biológicos básicos que subyacen a estos efectos. “Este es uno de estos buenos ejemplos en los que se aplicaron métodos muy buenos a este nuevo bichito para observar lo que realmente sucede en la célula después de la infección”, dice.
Como señalan los investigadores en su artículo, agrega Münch, el estudio no descartó el papel de otras vías para ayudar al SARS-CoV-2 a evadir las defensas del huésped o examinar las posibles interacciones entre las proteínas virales. Añade que el trabajo futuro podría analizar más cómo se desarrollan los efectos de la infección con el tiempo.
Guttman dice que el equipo está interesado en las posibles implicaciones terapéuticas de los resultados del estudio. Una ruta podría ser apuntar a proteínas virales como NSP1 con fármacos que impidan su interacción con el aparato celular.
Los investigadores también están investigando cómo el bichito, que depende del huésped para traducir su propio ARN y transportar sus proteínas, logra replicarse en una célula tan gravemente comprometida, dice Majumdar.
“Queremos entender cómo el bichito puede alterar la maquinaria de la célula huésped y, sin embargo, poder involucrar a los ribosomas, poder involucrar a la maquinaria de tráfico, todas estas cosas que se han desactivado”, explica Majumdar. "¿Cuáles son las señales que presentan los ARNm virales para básicamente darles un boleto para viajar en todas esas máquinas?"
Los datos preliminares indican que los bucles distintivos en la estructura de los ARNm del SARS-CoV-2 podrían actuar como esas señales, dice Majumdar. Golpear los ciclos con medicamentos de moléculas pequeñas podría ayudar a bloquear la actividad viral dentro de las células infectadas, agrega.
Terrier señala que la mayoría de las estrategias terapéuticas para el SARS-CoV-2 se centran en detener la entrada del bichito en las células, en lugar de reducir la actividad viral dentro de las células ya infectadas. "Dado que el SARS-CoV-2 es realmente agudo, creo que lo más importante es bloquear la entrada del bichito", dice. "Si eres realmente eficiente en eso, no necesitas ser tan eficiente" para apuntar a las respuestas intracelulares.
Pero los datos del equipo ofrecen información mecanicista crucial para informar la investigación futura sobre este y bichito estrechamente relacionados como el SARS-CoV (el bichito responsable del brote de SARS de 2003) y el síndrome respiratorio cobi19 de Oriente Medio (MERS-CoV), agrega. "Tratar de [entender] cómo el bichito podría determinar la gravedad de la enfermedad, el hecho de que podría paralizar el sistema inmunológico, claramente eso es muy importante".
AK Banerjee et al., “SARS-CoV-2 interrumpe el empalme, la traducción y el tráfico de proteínas para suprimir las defensas del huésped” , Cell , doi: 10.1016 / j.cell / 2020.10.004, 2020.
SARS-CoV-2 Disables Key Components of Human Cells’ Defense System
El SARS-CoV-2 desactiva componentes clave del sistema de defensa de las células humanas
Los investigadores detallan cómo las proteínas virales interactúan con el ARN del huésped para interrumpir la capacidad de la célula para luchar contra la infección.
Las proteínas virales codificadas por el SARS-CoV-2 interrumpen los componentes críticos de la maquinaria molecular de las células humanas y desactivan las respuestas a la infección, según un estudio publicado el 8 de octubre en Cell . Investigadores en los EE. UU. Describen cómo las proteínas virales específicas se unen a los ARN humanos involucrados en el empalme de ARN, la traducción de proteínas y el tráfico de proteínas, y al hacerlo, suprimen la coordinación de la célula huésped de una defensa antiviral clave conocida como respuesta al interferón tipo I.
El estudio ofrece una posible explicación mecanicista de las respuestas inmunes debilitadas observadas en algunos pacientes con el bichito-19, dice Benjamin Terrier, inmunólogo del Hospital Cochin en París que no participó en el trabajo. Los investigadores "están demostrando claramente cómo el bichito puede afectar la producción de proteínas involucradas en [esta defensa]".
En la respuesta al interferón tipo I, una célula que ha detectado material genético extraño en su citoplasma inicia la producción y secreción de interferones, proteínas de señalización que continúan desencadenando la expresión de cientos de genes antivirales.
Los estudios de Terrier y otros han informado que los pacientes con el bichito-19 grave a menudo muestran una gran reducción en la producción de interferón, lo que sugiere que el éxito del bichito podría estar relacionado en algunos casos con la capacidad de alterar esta defensa celular.
El biólogo de Caltech Mitchell Guttman, junto con Dev Majumdar de la Facultad de Medicina Larner de la Universidad de Vermont y sus colegas, descubrieron cómo el SARS-CoV-2 podría estar haciendo esto mientras estudiaba las interacciones entre las 27 proteínas conocidas del bichito y el ARN humano in vitro.
Los investigadores habían insertado los genes de cada una de las proteínas del SARS-CoV-2 en diferentes conjuntos de células humanas, de modo que cada célula produciría solo una proteína viral. Luego, el equipo extrajo esas proteínas junto con los ARN a los que se habían unido y estudió las interacciones entre las moléculas.
Los investigadores encontraron que 10 de las proteínas del bichito estaban unidas a ARN involucrados en procesos celulares críticos como el empalme de ARN, la traducción de proteínas y el transporte de proteínas. Para sorpresa del equipo, dice Guttman, hasta cuatro proteínas unidas específicamente a ARN estructurales no codificantes que componen la maquinaria celular a cargo de coordinar esos procesos.
La proteína viral NSP16, por ejemplo, se unió a una secuencia de ARN del huésped en el espliceosoma de una manera que hizo que el complejo no pudiera reconocer las transcripciones de ARN, y mucho menos empalmarlas adecuadamente. NSP1 se unió al ribosoma en una posición que hacía imposible la entrada de ARNm, esencialmente "poniendo un tapón" en la estructura de traducción de proteínas, dice Guttman. Y NSP8 y NSP9 se unieron e interfirieron con la partícula de reconocimiento de señales, una estructura que ayuda a transportar proteínas recién traducidas alrededor de la célula.
Con base en estos resultados, el equipo predijo que la infección con SARS-CoV-2 reduciría drásticamente el empalme, la traducción y el transporte de proteínas en las células humanas y, en consecuencia, suprimiría la respuesta al interferón, que se basa en impulsar estos tres procesos. De hecho, las células epiteliales pulmonares infectadas con el bichito mostraron precisamente eso, informan los investigadores en su artículo.
Christian Münch, un biólogo celular de la Universidad Goethe de Frankfurt que no participó en el trabajo, elogia la descripción completa del estudio de los mecanismos biológicos básicos que subyacen a estos efectos. “Este es uno de estos buenos ejemplos en los que se aplicaron métodos muy buenos a este nuevo bichito para observar lo que realmente sucede en la célula después de la infección”, dice.
Como señalan los investigadores en su artículo, agrega Münch, el estudio no descartó el papel de otras vías para ayudar al SARS-CoV-2 a evadir las defensas del huésped o examinar las posibles interacciones entre las proteínas virales. Añade que el trabajo futuro podría analizar más cómo se desarrollan los efectos de la infección con el tiempo.
Guttman dice que el equipo está interesado en las posibles implicaciones terapéuticas de los resultados del estudio. Una ruta podría ser apuntar a proteínas virales como NSP1 con fármacos que impidan su interacción con el aparato celular.
Los investigadores también están investigando cómo el bichito, que depende del huésped para traducir su propio ARN y transportar sus proteínas, logra replicarse en una célula tan gravemente comprometida, dice Majumdar.
“Queremos entender cómo el bichito puede alterar la maquinaria de la célula huésped y, sin embargo, poder involucrar a los ribosomas, poder involucrar a la maquinaria de tráfico, todas estas cosas que se han desactivado”, explica Majumdar. "¿Cuáles son las señales que presentan los ARNm virales para básicamente darles un boleto para viajar en todas esas máquinas?"
Los datos preliminares indican que los bucles distintivos en la estructura de los ARNm del SARS-CoV-2 podrían actuar como esas señales, dice Majumdar. Golpear los ciclos con medicamentos de moléculas pequeñas podría ayudar a bloquear la actividad viral dentro de las células infectadas, agrega.
Terrier señala que la mayoría de las estrategias terapéuticas para el SARS-CoV-2 se centran en detener la entrada del bichito en las células, en lugar de reducir la actividad viral dentro de las células ya infectadas. "Dado que el SARS-CoV-2 es realmente agudo, creo que lo más importante es bloquear la entrada del bichito", dice. "Si eres realmente eficiente en eso, no necesitas ser tan eficiente" para apuntar a las respuestas intracelulares.
Pero los datos del equipo ofrecen información mecanicista crucial para informar la investigación futura sobre este y bichito estrechamente relacionados como el SARS-CoV (el bichito responsable del brote de SARS de 2003) y el síndrome respiratorio cobi19 de Oriente Medio (MERS-CoV), agrega. "Tratar de [entender] cómo el bichito podría determinar la gravedad de la enfermedad, el hecho de que podría paralizar el sistema inmunológico, claramente eso es muy importante".
AK Banerjee et al., “SARS-CoV-2 interrumpe el empalme, la traducción y el tráfico de proteínas para suprimir las defensas del huésped” , Cell , doi: 10.1016 / j.cell / 2020.10.004, 2020.
SARS-CoV-2 Disables Key Components of Human Cells’ Defense System
