¿Cómo se mete el SARS-CoV-2 en su cabeza y destruye su sentido del olfato?
Uno de los primeros indicadores de una infección inminente por SARS-CoV-2 es una pérdida repentina y completa del olfato y el gusto. A menudo, estos síntomas persisten mucho después de que la infección aparentemente ha desaparecido. ¿Cómo podría un bichito como este ingresar al sistema nervioso y por qué el sistema olfativo / gustativo es un objetivo tan específico?
En un artículo publicado en el Blog del Director de los NIH, Francis Collins describe una investigación reciente de los NIH que sugiere que los muchos síntomas neurológicos de el bichito-19 podrían explicarse por la inflamación generalizada del cuerpo y la lesión asociada de los vasos sanguíneos, más que por la infección del tejido cerebral en sí. Aunque este podría ser el caso, esto no nos dice mucho sobre por qué el olfato es una víctima tan frecuente. Además, la mayoría de los pacientes a los que se les realizó la autopsia eran ancianos y tenían comorbilidades importantes, muchos aparentemente murieron "con el bichito-19" en lugar de a causa de él. De hecho, no se ha documentado si alguno de ellos perdió el sentido del olfato.
El director señala que en una
nueva investigación del
Journal of Experimental Medicine , los autores encontraron alguna evidencia inmunohistoquímica de SARS-CoV-2 en el cerebro. En particular, los anticuerpos contra la proteína de pico han sugerido que el SARS-CoV-2, o al menos partes de él, pueden infectar neuronas de la corteza cerebral. Los autores también encontraron que cuando infectaban organoides cerebrales humanos y ratones humanizados que sobreexpresaban una forma humana del receptor ACE2, podían detectar ARNm viral a través de qPCR dentro de las
células neurales.. Para los ratones, el bichito se introdujo por vía intranasal o por inyección directa en los ventrículos cerebrales. Usando microscopía electrónica, también pudieron identificar partículas virales que brotan del retículo endoplásmico del huésped y también documentan una fin celular significativa.
Otros investigadores
han descubierto que ACE2 se expresa en células de soporte, células progenitora y células perivasculares en lugar de en neuronas. En particular, se encontró que las llamadas células sustentaculares del epitelio olfatorio y los pericitos dentro del
bulbo olfatorio tenían abundantes ACE2. Luego, los autores concluyen que la infección de
células no
neurales es la causa probable de anosmia y otras alteraciones en la percepción del olor.
De manera similar, en otra investigación que utiliza un sistema de cultivo celular que modela la barrera hematoencefálica, los investigadores encontraron que la proteína del pico del SARS cruza fácilmente esta barrera e infecta las células endoteliales que recubren la vasculatura cerebral. Se encontró una neuroinvasión más generalizada in vivo como resultado de la inflamación difusa y la isquemia secundaria al daño vascular. En este punto, no se sabe si el bichito podría simplemente pasar de una célula a otra para cruzar la BHE, o si los glóbulos blancos enteros se aprietan para transportarlos.
Si esta es toda la historia, entonces ¿por qué solo perdemos nuestra capacidad cerebral para el olfato o el gusto y no todo lo demás? La respuesta es que probablemente esta no sea toda la historia. Lo más probable es que estemos tratando con un monstruo muy peculiar con una precisión hasta ahora invisible similar a un láser en su asalto a nuestros sentidos. Si bien no hemos sido testigos de un bichito con esta propensión particular antes, los virólogos están bastante familiarizados con una gran cantidad de bichito con otras especificidades particulares. Por ejemplo, tanto el bichito de la rabia como el bichito de la polio obtienen acceso a las neuronas motoras somáticas dentro de la médula espinal al romper primero las uniones neuromusculares (NMJ) dentro del tejido muscular.
En el caso de la rabia, los receptores nicotínicos de acetilcolina y las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM) se han identificado como los receptores NMJ primarios para el bichito. Para el poliovirus, que puede replicarse en las neuronas motoras, un miembro de la superfamilia de Ig conocido como CD155 también se ha identificado como receptor axonal. La propagación transneurónica de este tipo de bichito a regiones superiores se produce a través de diferentes tipos de proteínas motoras dirigidas retrógradas y anterógradas, con transmisión directa de sinapsis a sinapsis. Otra evidencia sugiere que el HSV-1, el bichito de la estomatitis vesicular (VSV), el bichito de la enfermedad de Borna (BDV), el bichito de la influenza A, los bichito de la parainfluenza, la rabia e incluso los priones pueden ingresar al SNC a través de una ruta olfativa anterógrada.
Se cree que algunos bichito, como el bichito de Epstein-Barr (EBV) o el bichito del herpes humano 6 (HHV-6), hiperestimulan las células inmunitarias del cerebro, lo que hace que ataquen proteínas únicas que se encuentran solo en las células mielinizantes, lo que en última instancia conduce a una degeneración similar a la EM . Por ejemplo,
recientemente se han encontrado células T CD4 + y CD8 + específicas de mielina en los sistemas nerviosos tanto periférico como central en algunos tipos de encefalitis viral. En el caso del bichito JC, las células B de los pacientes inmunodeprimidos pueden infiltrarse en el SNC y transferir el bichito a los oligodendrocitos y astrocitos, lo que da lugar a una enfermedad inflamatoria mortal denominada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). A la luz de nuestra comprensión emergente de estos tropismos virales específicos en el sistema nervioso, ¿qué pistas podrían estar disponibles ahora para descubrir qué está haciendo el SARS?
Un enfoque sería intentar utilizar nuestro conocimiento existente sobre las vías paralelas del olfato y el gusto, y simplemente preguntar a los pacientes qué olores y sabores se perdieron, cuáles se recuperaron y en qué orden. Aparte de las obvias percepciones dulces, agrias, saladas y amargas, sabemos que el resto de nuestra corriente gustativa es principalmente olfato retronasal. Mientras que este sistema está optimizado para detectar los saborizantes internos de la boca al exhalar, nuestro sentido del olfato regular está optimizado para detectar moléculas externas que se inhalan a través del epitelio olfativo. Estas vías sensoriales primarias se complementan con un canal de quimétesis separado que transporta los sentidos iniciados químicamente en el canal táctil. Las percepciones de la sensación en la boca, como los capsaicinoides picantes o las mentas frescas, se transducen a través de los receptores TRPV4 y se transmiten al nervio trigémino.
La clave aquí es mirar los lugares donde estas sensaciones se superponen. Por ejemplo, si lo primero que puede detectar un paciente en recuperación son, por ejemplo, café y canela, entonces la pregunta es dónde y cómo exactamente. En otras palabras, ¿lo huelen primero por inhalación por la nariz o por exhalación por la boca, y pueden saborearlo cuando no están respirando en absoluto? ¿Son los aromas atractivos o los aromas desagradables los que tienden a volver primero? ¿Se puede oler y saborear la mantequilla de maní, una mofeta, una casa en llamas? Al juntar respuestas y buscar puntos en común, podría ser posible reconstruir qué vías y centros cerebrales superiores se ven más afectados.
En la búsqueda continua de pistas, el siguiente paso podría ser preguntar si hay algún medicamento que pueda ayudar a restaurar el olfato o el gusto, y cómo funcionan estos medicamentos normalmente. En algunos casos, una terapia combinada de esteroides como dexametasona y teofilina pareció ayudar a recuperar la función. Ambos parecen ser necesarios porque al menos un paciente que dejó de tomar el brazo de teofilina de su tratamiento perdió nuevamente el sentido del olfato. Solo se recuperó cuando se reanudó la teofilina. Para los casos de anosmia total que también involucran distorsión olfatoria severa e incluso alucinaciones, dosis bajas del antipsicótico haloperidol confieren un alivio significativo. Otra investigación de última generación ahora sugiere que la anosmia podría
remediarse de manera efectiva con un aerosol nasal de esteroide fluticasona, mientras que la disgeusia se supera con pasta oral de triamcinolona.
Aunque se ha demostrado que algunos tipos de neuronas expresan niveles bajos de los receptores ACE2 para la proteína pico del SARS-Cov-2, la posible coexpresión de otras proteasas importantes u otros cofactores del receptor, como TMPRSS2 o Neuropilin-1, aún no se ha completado. investigado. La comparación de los mecanismos de entrada de otros coronovirus relacionados, o incluso bichito no relacionados que infectan de manera similar el cerebro a través de una ruta olfativa, podría proporcionar más pistas. Un ejemplo es el cobi19 OC43, que es uno de los bichito que causa el resfriado común. OC43 puede
acceder al cerebroa través del ácido N-acetil-9-O-acetilneuramínico y luego secuestran el transporte axonal para alcanzar áreas olfativas superiores como la corteza piriforme. La versión más reciente de OC43, conocida como genotipo D, se descubrió en 2004 y se cree que se originó a partir de un evento de recombinación entre los genotipos B y C. relacionados.
Al igual que en el caso de OC43, algunos investigadores también creen que un nuevo sitio de escisión de furina, una característica definitoria del SARS-CoV-2 del bichito , podría haberse originado a partir de un evento de recombinación con otro cobi19 . Sin embargo, la recombinación entre clases de cobi19 relacionadas más lejanamente que contendrían un sitio furin puede no ser tan probable, si es que es posible, como la recombinación dentro de las clases.
How does SARS-CoV-2 get in your head and destroy your sense of smell?
